發布時間：2025-12-26
2025年12月6日，Nature Communications雜志上在線發表題為《激活下丘腦-腦橋-脊髓通路促進小鼠運動起始和脊髓損傷后的功能恢復》的研究文章。該研究由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）李毅團隊與南京醫科大學第一附屬醫院（江蘇省人民醫院）的蔡衛華團隊合作完成（紀城越，張云帆和林澤宇為第一作者）。該研究以小鼠作為研究的模型動物，揭示外側下丘腦（lateral hypothalamic area，LHA）尾背側區域興奮性神經元在動機驅動運動行為中的關鍵作用，結合單神經元分辨率全腦介觀投射圖譜和光遺傳學操控，發現了LHA谷氨酸能神經元通過腦橋網狀核（PnO）投射至脊髓的全新運動控制通路。進一步驗證了LHA在脊髓損傷（SCI）后運動功能恢復中的功能重塑及其必要性，由此構建閉環腦機接口-深部腦刺激（BCI-DBS）系統，為脊髓損傷后的神經調控治療提供了創新性干預手段。
運動是生物生存的核心基礎行為，丘腦下運動區（SLR）整合內外部信號主導運動指令向脊髓中樞模式發生器的傳遞，但是其如何參與運動控制及其調控運動的具體神經環路仍需系統解析。此外，脊髓損傷后，大腦與脊髓連接被破壞導致癱瘓的發生，但絕大多數患者仍存在少部分脊髓束和休眠的腦-脊髓中繼通路，這些保留的神經結構可能成為神經調控策略促進運動恢復的重要基礎。深部腦刺激（DBS）作為潛在干預手段，已在帕金森模型及SCI模型中顯示出運動改善的潛力，但作為SCI干預的精準靶點及刺激范式仍需探索。
本研究首先采用逆向跨突觸病毒示蹤結合全腦透明化三維成像和光遺傳學操控，系統性地鑒定了LHA尾背側區（cLHA）作為SLR運動控制的核心組成部分，特異性激活該腦區興奮性神經元可促進小鼠運動啟動和維持。我們通過光纖鈣成像和在體多通道電生理記錄進一步發現，LHA尾側部谷氨酸能神經元群與動機驅動運動行為（如覓食行為）顯著相關。消融這群神經元小鼠基礎運動功能無顯著變化，但覓食實驗中進入中心覓食區域的次數及總運動距離顯著減少，證實其對動機驅動運動的特異性調控作用。
基于單神經元分辨率全腦介觀投射圖譜，將LHA神經元分為4個主集群和7個投射亞型，其中內側隔區-布羅卡對角帶（MSDB）投射亞群調控逃跑樣運動行為，而PnO投射亞群調控動機驅動運動行為。此外，兩群投射神經元胞體在LHA存在空間分布偏好性，投射向PnO的LHA胞體主要分布在尾背側區域，投射向MSDB的胞體主要分布在頭腹側區域。我們進一步證實cLHA谷氨酸能神經元通過激活PnO投射至脊髓的網狀脊髓束控制運動的啟動。
通過構建具有自發運動恢復的脊髓半切損傷偏癱模型，本研究揭示了脊髓損傷后cLHA-PnO-SC的環路連接及功能重塑在運動功能恢復中的重要作用，提示LHA可作為脊髓損傷后神經康復的調控靶點。在更嚴重的Stagger SCI（脊髓不完全損傷）全癱模型，本研究創新性地構建了一個閉環BCI-LHA-DBS系統，該系統通過整合運動意圖解碼與深部腦刺激技術，實時解碼皮層運動意圖并門控深部腦刺激，作為神經調控的長期康復手段。實驗結果表明，這種新型的閉環BCI-DBS訓練范式不僅能有效克服傳統單純DBS的刺激非特異性問題，更能通過"運動意圖-電刺激"的精準時空匹配，實現嚴重脊髓損傷截癱后運動功能的長期穩定恢復。這一技術突破為臨床脊髓損傷的神經調控及康復提供了更加精準的刺激靶點，神經機制及潛在的閉環腦機接口解決方案。
下丘腦-腦橋-脊髓通路激活促進小鼠運動啟動與脊髓損傷功能恢復的示意圖
外側下丘腦尾背側谷氨酸能神經元（cLHA Vglut2）通過投射至PnO的網狀脊髓束激活脊髓運動環路，調控覓食等動機驅動的運動行為。脊髓半切損傷偏癱中，LHA-SC環路功能發生重塑，促進運動功能自發恢復；在嚴重脊髓損傷導致的全癱模型中，利用BCI-LHA-DBS實時解碼皮層運動意圖并精準控制LHA深部腦刺激，實現癱瘓動物運動長期穩定功能重建。
中國科學院腦智卓越中心李毅研究員與南京醫科大學第一附屬醫院（江蘇省人民醫院）的蔡衛華教授為本工作的共同通訊作者。腦智卓越中心紀城越博士（與南京醫科大學聯合培養）、博士研究生張云帆、特別研究助理林澤宇為該論文共同第一作者。腦智卓越中心博士研究生趙子琪、焦卓磊博士、史曉雪、鄭智元（海軍軍醫大學附屬長海醫院）等做出了重要貢獻。復旦大學腦科學研究院許曉鴻研究員、腦智卓越中心喻曉研究員為該工作提供了重要指導。該研究得到國家基金委、科技部、上海市和中國科學院相關基金的資助。
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