發(fā)布時間：2020-12-15
12月9日，《神經(jīng)科學雜志》發(fā)表了題為“FGF13 Is Required for Histamine-Induced Itch Sensation by Interaction with NaV1.7”的研究論文。該研究由中國科學院腦科學與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學研究所）、神經(jīng)科學國家重點實驗室張旭研究組和中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）、細胞生物學國家重點實驗室鮑嵐研究組合作完成。
研究團隊前期的工作發(fā)現(xiàn)了傷害性感覺神經(jīng)元中選擇性地高表達一種非分泌型成纖維細胞生長因子（Fibroblast growth factor，FGF）13，將小鼠背根節(jié)（Dorsal root ganglion，DRG）傷害性感覺神經(jīng)元中的FGF13特異性敲除后，這些小鼠完全喪失了對傷害性熱刺激的反應（Yang et al., Neuron, 2017）。前人的研究還證實，激活DRG中的傷害性感覺神經(jīng)元也可以產(chǎn)生癢覺。然而，FGF13是否在癢覺感知過程中發(fā)揮作用并不清楚。
研究團隊首先利用在DRG傷害性感覺神經(jīng)元中FGF13特異性敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)這些小鼠對組胺引起的抓撓次數(shù)顯著下降，在前20分鐘的記錄中小鼠幾乎沒有抓撓動作。通過細胞電生理以及鈣成像檢測技術(shù)，發(fā)現(xiàn)FGF13缺失后對組胺反應的DRG神經(jīng)元百分數(shù)顯著下降。組胺激活胞內(nèi)信號通路需要先結(jié)合相應的受體，目前已知的組胺受體一共有四種，包括H1R、H2R、H3R和H4R。通過檢測組胺刺激下四種不同的組胺受體介導的動作電位反應，結(jié)合不同的組胺受體激動劑引起FGF13缺失小鼠抓撓行為的不同，發(fā)現(xiàn)H1R是介導組胺刺激后FGF13參與的下游信號通路的主要受體。進一步的研究表明，FGF13對H1R并沒有物理上或者功能上的直接作用。
研究團隊以往的研究已經(jīng)證實，FGF13可以通過結(jié)合電壓門控鈉離子通道NaV1.7影響神經(jīng)元動作電位的生成（Yang et al., Neuron, 2017）。為了探索NaV1.7在FGF13所介導的癢覺反應中的作用，研究團隊進一步利用細胞電生理記錄，發(fā)現(xiàn)鈉通道拮抗劑河豚毒素TTX以及NaV1.7特異性拮抗劑都可以顯著降低神經(jīng)元對組胺反應，阻斷FGF13與NaV1.7的相互作用，不僅降低了神經(jīng)元對組胺反應，而且可以產(chǎn)生類似于FGF13缺失小鼠抓撓次數(shù)下降的行為學表型。此外，研究團隊還發(fā)現(xiàn)FGF13缺失小鼠對非組胺（五羥色胺5-HT以及氯喹CQ）類致癢劑產(chǎn)生的抓撓反應以及DNFB模擬的臨床慢性瘙癢也有不同程度的下降。該研究揭示了在外周神經(jīng)系統(tǒng)中FGF13通過與Nav1.7相互作用介導癢覺感受的新功能。
該研究由張旭研究員和鮑嵐研究員指導，張旭組董飛博士為該論文第一作者，同時鮑嵐組的史海翔和魏滿義博士、博士生薛華清、張旭組的楊柳和鐘延清博士也做出了貢獻。該研究也得到了中國科學院腦科學與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心孫衍剛研究員和復旦大學腦科學研究院韓清見研究員的幫助。本工作得到國家自然科學基金委、中國科學院、上海市、中國醫(yī)學科學院的資助。
圖注：小鼠皮內(nèi)注射組胺（Histamine）后，組胺與DRG神經(jīng)元上表達的組胺受體H1R結(jié)合后，激活胞內(nèi)下游信號通路，通過電壓門控鈉離子通道NaV1.7產(chǎn)生動作電位，最終引發(fā)抓撓行為。胞內(nèi)的FGF13與NaV1.7相互作用形成復合物，介導了NaV1.7產(chǎn)生動作電位和最終引發(fā)抓撓行為這些過程。
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